Familiaire Hypercholesterolaemie (FH)

De Ziekte

Cholesterol

Cholesterol is een vet dat een essentiële bouwsteen is voor het lichaam. Ongeveer 80% van het cholesterol in het lichaam is afkomstig van endogene productie (o.a. door de lever, de bijnieren, de spieren en de hersenen) en slechts 20% van het totale lichaamscholesterol is afkomstig uit de voeding. In Nederland wordt dagelijks ongeveer 200 - 500 mg cholesterol per dag ingenomen. Cholesterol wordt in een aantal stappen gesynthetiseerd vanuit een eenvoudige bouwsteen (Acetyl-CoA). Tussenproducten van de cholesterol synthese zijn eveneens belangrijke moleculen voor de cellulaire stofwisseling. Het cholesterol (endogeen of exogeen geproduceerd) is van belang voor de synthese van steroidhormonen, Vitamine D en de galzuren. Daarnaast is cholesterol een zeer belangrijk bestanddeel van celmembranen.

Cholesterolmetabolisme in het lichaam

Het metabolisme van cholesterol in het menselijk lichaam is een complexe aangelegenheid waarbij diverse transport en verpakkingsmechanismen een rol spelen. Het volgende schema geeft, vereenvoudigd, het metabolisme weer:

Exogeen cholesterol uit de voeding wordt in het proximale deel van de dunne darm opgenomen via actief transport in de darmcel alwaar verestering plaatsvindt met CoA door het enzym ACAT. Transport door het bloed naar de lever en perifere weefsels vindt in de vorm van chylomicronen plaats, samen met de opgenomen triglyceriden. Triglyceriden uit de chylomicronen worden door het enzym Lipoproteine lipase (LPL), dat op het endotheel van de vaatwand tot expressie komt, gesplitst in vrije vetzuren (FFA) en glycerol. De chylomicron-remnants (dat wat overgebleven is van de chylomicronen) worden in de lever opgenomen dmv receptoren.

Het exogene cholesterol èn het in de lever gesynthetiseerde (endogene) cholesterol worden samen met triglyceriden door de lever naar de bloedbaan uitgescheiden in de vorm van VLDL (Very Low-Density Lipoprotein) partikels. Er zijn drie verpakkingseiwitten aan het VLDL partikel gebonden: Apolipoproteine (Apo)-C, ApoB100 en ApoE. De triglyceriden in het VLDL worden door het LPL aan het endotheel gehydrolyseerd waarna het VLDL deeltje wordt omgezet in een IDL partikel (Intermediate Density Lipoprotein). Het IDL wordt daarna omgezet in LDL. Het LDL (Low-Density Lipoprotein of LDL-C(holesterol)), het zogenaamde slechte cholesterol, is de belangrijkste transportvorm van cholesterol in het lichaam. Aan het LDL-C partikel is het verpakkingseiwit Apo-B(100) verbonden. 70% van het LDL-C wordt snel uit de bloedbaan verwijderd door de LDL-receptoren in de lever, waarbij het cholesterol opnieuw in de lever ter beschikking komt. Ook de perifere weefsels brengen LDL-receptoren tot expressie voor opname van cholesterol.

Het HDL (high-density lipoprotein), het zogenaamde goede cholesterol, is de transportvorm waarmee het teveel aan cholesterol vanuit perifere weefsels kan worden opgenomen om naar de lever getransporteerd te worden. Opname in de lever van HDL-C vindt plaats via een HDL receptor. De verpakkingseiwitten van het HDL-C partikel zijn ApoA1 en ApoE.

Familiaire Hypercholesterolaemie (FH)

Er zijn meerdere ziekten die, ook bij kinderen, kunnen leiden tot hypercholesterolaemie. De meest voorkomende ziekte is FH, maar daarnaast bestaat bijvoorbeeld ook nog Familiaire Defective Bèta-lipoproteinemie (FDB). Bij deze aandoening ligt de genetische afwijking niet in het LDL-receptor gen, maar in het apoB eiwit dat het LDL partikel aan de receptor presenteert. Het klinische beeld, de overige laboratoriumafwijkingen en de complicaties zijn gelijk aan die bij FH. Om deze redenen adviseren wij voor FDB gelijke diagnostiek en behandeling als voor FH.

FH is de meest voorkomende autosomaal dominante stofwisselingsziekte. 1 : 250 Nederlanders draagt een gemuteerd allel en heeft FH. Er zijn dus ongeveer 70.000 mensen met FH in Nederland en zo'n 17.000 van hen zijn jonger dan 18 jaar. FH wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor de LDL-receptor. Als gevolg hiervan kan de cel, en dan vooral de levercel die verantwoordelijk is voor 70% van de klaring van LDL-C in het lichaam, onvoldoende LDL-receptoren tot expressie brengen op de celmembraan.

Hierdoor zal de concentratie aan LDL-C (het slechte cholesterol) in het bloed stijgen. LDL-C kan dan worden gemodificeerd (o.a. oxidatie) waarna het gemodificeerde LDL-C kan worden opgenomen door de macrofagen die zich onder het endotheel van de vaatwand bevinden.. De macrofagen kunnen dan tot schuimcellen transformeren: het begin van de vorming van atherose. Voortschrijdende atherose leidt tot verdikking van de vaatwand en uiteindelijk tot hart- en vaatziekten.